毛舜筠1984年在《鹿鼎记》中饰演沐剑屏,和翌年《杨家将》杨家将神探驾到饰演杨三娘。台庆巨制《他来自江湖》一剧使毛舜筠开始以喜剧作为演出的定位。80年代中期,毛舜筠和刚出道不久的周星驰共同主演过香港无线的电视剧集《他来自江湖》。在《情圣》中毛舜筠出演的一个白痴型的女骗子,其风头大有盖过周星驰之势。90年代初,毛舜筠在其时拍摄的喜剧影片多是黄百鸣,高志森的作品,《黄飞鸿笑传》中的十三姨和《水浒笑传》中的饰演潘金莲的角色,而后她接连在又接档了黄百鸣的贺岁系列电影《花田喜事》《家有喜事》和《大富之家》等作品。1990和1991年,她与周星驰合作出演电影《龙的传人》和《情圣》。周星驰主演的电影中,往往自己是当仁不让的第一主角,毛舜筠的麻辣喜剧形象得到了确立。1991-1995年,此后毛舜筠出演黄百鸣系列电影《家有喜事》《花田喜事》和《大富之家》,演艺事业呈现巅峰状态。最为人熟悉且最成功的电影,乃1992年与张国荣合演的电影《家有喜事》,票房高达四千九百万港元,破了历来票房纪录,也是毛舜筠从影以来票房成绩最好的一部。毛舜筠《毕打自己人》剧照1994年,毛舜筠接连出演了三部影片《大富之家》《我和春天有个约会》和《山鸡变凤凰后》后息影。2000年,复出拍的第一部戏是《小亲亲》。同年,她友情客串了张国荣自编自导的《烟飞烟灭》。此后她平均一年只拍一部戏,比较出名的是《早熟》《大丈夫2》《老港正传》,其中更是担任《大丈夫2》的监制和编剧。2005年10月4日,在香港会议展览中心,毛舜筠出任2005年亚姐竞选总决赛大会评判。2006年4月8日,第25届香港电影金像奖颁奖典礼在香港红磡体育馆举行,毛舜筠不仅拿了这届最佳女配角奖,并且主持整场颁奖典礼。2006年4月27日下午,曾志伟在内地开办的首个明星学校在北京举行新闻发布会,他透露,毛舜筠任该学校的主席。毛舜筠《百星酒店》2007年3月3日晚六点半,《同一首歌》于在美国旧金山的“牛宫”体育馆举行了“群星齐辉闹元宵”的大型歌会,晚会由梁永斌,吴大维,曾志伟,毛舜筠和施正曦等联袂主持。2008年,毛舜筠回巢TVB拍摄全新处境剧《毕打自己人》。2009年4月19日,曾志伟,毛舜筠,吴君如等担任第28届香港电影金像奖颁奖典礼司仪。2010年4月18日,第29届香港电影金像奖颁奖典礼,关锦鹏,毛舜筠颁发香港金像奖最佳影片奖。2010年11月,毛舜筠香港亮相电影《酒徒》首映仪式。2010年,无线电视因《毕打自己人》剧很受欢迎而开拍全新处境剧《天天天晴》,毛舜筠透露《天天天晴》将会成为她在电视圈的告别作。2011年,第三十届香港电影金像奖颁奖典礼于香港文化中心大剧院隆重举行,亚洲电视本港台,高清台,NowTV及香港电台第二台将会同步直播整个盛事。本届颁奖典礼由毛舜筠,郑丹瑞及谷德昭主持。2014年4月13日,担任第三十三届香港电影金像奖颁奖礼的主持人。2018年4月,凭借影片《黄金花》获得第37届香港电影金像奖最佳女主角奖。9月1日,凭借《黄金花》获得第58届亚太影展最佳女主角。2019年1月31日参与主演王祖蓝执导歌舞电影《你咪理,我爱你！》香港上映。2020年2月14日,主演谷垣健治导演的动作喜剧电影《肥龙过江》。2022年,主演的电影《巨星养成记》上映。2023年4月4日,主演的黑色喜剧电影《死尸死时四十四》在中国香港上映。
2008年,香港演艺界《5.12关爱行动》于6月1日下午14：30在西九龙中天地举行。此次汇演无线,亚视,有线,东亚,金牌,英皇以及粤剧界,香港话剧团等均派代表出席,现场有刘德华,郑秀文,谭咏麟,张明敏,曾志伟,毛舜筠等港台明星。2013年1月27日,毛舜筠,森美等出席某慈善自行车马拉松活动。